Més enllà del genoma

El 23 de juny de l’any 2003, Bill Clinton i Tony Blair (aleshores caps d’estat dels EEUU i el Regne Unit, respectivament) van anunciar amb gran estrèpit i un fort ressò mediàtic la publicació del primer esborrany del genoma humà. El projecte havia costat uns 3000 milions de dòlars i tretze anys de treball, i es presentava com un pas gegantí cap al coneixement de la nostra pròpia biologia. Però com sol passar amb els booms mediàtics, de seguida van aflorar les limitacions dels resultats obtinguts, que van destrempar una mica l’esfera mediàtica. Teníem una mena de manual format per unes tres mil milions de lletres que, una darrere l’altra, donaven lloc presumiblement a entre vint i vint-i-cinc mil gens, però no teníem ni idea de perquè servia cada gen ni de com s’havia de fer servir exactament aquest manual.

Tornem-hi, que no ha estat res! Aquest excés d’informació va motivar la creació d’un nou projecte, anomenat ENCODE, en el qual hi han participat investigadors de casa nostra (concretament del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona), i que tenia per objectiu agafar una part representativa del genoma i estudiar-ne la seva funció fil per randa. Actualment, s’ha completat l’estudi de poc més de l’1% del genoma (uns 30 milions de lletres), aparentment poc, però suficient com per capgirar alguns dels conceptes que semblàvem tenir molt clars i trencar amb la visió estàtica i lineal que teníem del genoma.

El DNA escobraria. Una de les observacions sorprenents resultants del projecte genoma humà era que un percentatge elevadíssim (aproximadament el 97%) del genoma no semblava tenir cap funció, motiu pel qual se’l va anomenar DNA escombraria. Es podia tractar de restes de l’evolució o, com havia postulat el físic quàntic Erwin Schrödinger uns anyes enrere, un mecanisme de protecció. El DNA és relativament vulnerable i reb atacs constantment; en certa manera, doncs, sembla llògic que si només el 3% és rellevant, la possibilitat de que es produeixi una alteració important és menor. El cas és que el projecte ENCODE ha pogut posar de manifest que, si bé quasi cap d’aquestes regions de “DNA escombraria” donen lloc a proteïnes, sí que tenen una funció reguladora i poden determinar en quines circumstàncies s’expressarà un determinat gen, o fins i tot amb quina intensitat ho farà.

Regulació. L’estudi de totes aquestes regions aparentment inservibles, però que han resultat tenir un important paper regulador han trencat també amb visió lineal que teníem dels gens, segons la qual un gen de DNA (el que vindria a ser el manual tècnic) es tradueix en un fragment d’RNA (seria com una instrucció concreta que es genera a partir del manual) i aquest dóna lloc a una proteïna (l’eina o la peça que acaba fent la funció). A dia d’avui aquesta visió sembla ser una mica limitada o ingènua, doncs quan es té en consideració tot l’entramat regulador resulta que una mateixa regió del genoma pot donar lloc a proteïnes (funcions) diferents i que, al seu torn, diferents regions del genoma poden donar lloc a la mateixa funció. Sembla ser, doncs, que aquest gran manual tècnic de la vida té moltes lectures diferents (no alternatives, sinó complementàries), i que el concepte de “gen” correspon més a un conjunt de fragments que, llegits d’una determinada manera, donen lloc a un fenotip (una funció o caràcter observable) concret.

Restriccions evolutives. Un dels reptes de l’estudi del genoma humà és diferenciar quines parts són comunes entre tots els éssers humans i quines estan sotmeses a variació i, per tant, a diferenciació i evolució. De nou, la perspectiva inicial del genoma era força estàtica en aquest sentit, i tot semblava indicar que hi havia importants regions amb una forta resistència a l’evolució. És a dir, regions que codificaven per funcions prou importants i delicades com perquè una mutació convertís aquell organisme en inviable i no pogués, per tant, continuar el curs evolutiu. Els resultats del projecte ENCODE posen de manifest que únicament un 5% de les bases (de les tres mil milions de lletres del manual) estan restringides en aquest sentit, i que hi ha una gran quantitat de gens que podrien mutar sense que això impliqués un desavantatge evolutiu per a l’individu. Aquesta mena de “neutralitat evolutiva” és d’una gran rellevància per a la diversitat de fenotips, doncs permet fer nombrosos canvis en el genoma, que es traduiran en funcions o aspectes diferents, però que no presentaran cap avantatge o desavantatge evolutiu.

El projecte ja està en la seva segona fase i, segons sembla, si hi ha prous recursos en tindrà moltes més. Un 1% del genoma pot semblar molt poc, però ha estat suficient com per prendre consciència de que el que coneixem és un gra de sorra i el que ignorem és un desert sencer.

Encara queda molt per veure. Cada generació té la viva sensació d’estar tocant amb les puntes dels dits el límit del coneixent humà, de que estem a només un xamfrà de treure’n l’entrallat, i que quan girem la cantonada ens apareixerà la línea d’arribada. El cert, però, és que la complexitat de la natura és realment gran, i començo a tenir els meus dubtes sobre si la ment humana serà capaç algun dia d’entendre-ho en la seva totalitat. La biologia del genoma és un tema fascinant, i ja des del principi, es pot intuir fins a quin punt aquesta visió estàtica de que “naixem amb un genoma determinat i això ens condiciona per tota la vida” és excessivament parcial i limitada. Sense anar més lluny, un esportista d’èlit pot viure una sèrie de canvis en el seu cos que perduraran fins i tot després de practicar esport. La major part de cèl·lules del seu organisme aniran morint i donant pas a noves cèl·lules, però alguns dels fenotips adquirits (des de la complexió general, fins la composició quantitativa de les cèl·lules, passant per la freqüència cardíaca) perduraran durant generacions cel·lulars. És el manual d’instruccions el que canvia? Canvia la manera d’interpretar-lo? De moment la ciència ja ha trencat amb la visió estàtica i lineal que en teníem, ara toca veure quins són els mecanismes d’aquesta plasticitat.

Referències
Nature 2007; 447:799-816
Web del projecte encode
Navegador ENCODE interactiu